Блог

Aug 01, 2023

Поры митохондриальной мембраны участвуют в механизме гибели клеток мышечной дистрофии

Фото: jcomp / Freepik Исследовательская группа под руководством ученых Детской больницы Цинциннати обнаружила новый потенциальный подход к предотвращению симптомов мышечной дистрофии (МД), приводящих к атрофии мышц.

Кредит: jcomp / Freepik

Исследовательская группа во главе с учеными из Детской больницы Цинциннати обнаружила новый потенциальный подход к предотвращению симптомов мышечной дистрофии (МД), вызывающих атрофию мышц, семейства генетических нарушений, характеризующихся прогрессирующим некрозом мышц и преждевременной смертью. Их недавно опубликованные исследования на мышиной модели БМ выявили роль митохондрий, а точнее поры перехода митохондриальной проницаемости (MPTP), в гибели клеток.

«Мы выделили основной компонент мышечной дистрофии, вызывающий заболевание, в порах, проницаемых для митохондрий», — сказал Джеффри Молкентин, доктор философии, соисполнительный директор Института сердца в Детском институте Цинциннати и директор его отдела сердечно-сосудистой биологии. «Если мы предотвратим функционирование этой поры, дистрофическое заболевание у изученных нами моделей мышей почти полностью исчезнет. Мы видим, что защита длится более одного года жизни мыши, что соответствует примерно 40 годам жизни человека».

Молкентин, изучающий мышечные дистрофии более 20 лет, является автором статьи, опубликованной командой в журнале Science Advances, под названием «ANT-зависимый MPTP лежит в основе некротической гибели миофибрилл при мышечной дистрофии». В своем отчете исследователи предположили, что их результаты могут указывать на «…ранее непризнанный терапевтический подход к лечению МД и других некротических заболеваний».

Мышечная дистрофия включает в себя более 30 тесно связанных заболеваний, которые приводят к постепенной дегенерации мышц. Люди с МД могут потерять способность ходить, и это заболевание в конечном итоге нарушает функции других органов. «МД — это семейство генетических нарушений, характеризующихся прогрессирующей мышечной атрофией, снижением мышечной функции и преждевременной смертью», — объяснили авторы. По оценкам, 250 000 человек в США живут с мышечной дистрофией, и, хотя более эффективные методы лечения могут продлить продолжительность жизни, никакого лечения не найдено.

Митохондрии, крошечные органеллы внутри наших клеток, которые перерабатывают питательные вещества в энергию, окружены собственной мембраной. Однако при воздействии окислительного стресса или патологической перегрузки ионами кальция (Са2+) митохондрии открывают поры в мембране. «Пора перехода митохондриальной проницаемости (MPTP) представляет собой мегаканал во внутренней митохондриальной мембране, который открывается в ответ на высокий уровень матрикса Ca2+ и окислительный стресс», — отмечают авторы. Приток избытка кальция приводит к разрыву органеллы, что, в свою очередь, приводит к отмиранию мышечных волокон, что в конечном итоге приводит к истощению целых групп мышц.

Этот процесс гибели клеток, регулируемой митохондриальными порами, наблюдался при ряде состояний, включая повреждение сердечной мышцы после сердечных приступов и нейродегенеративных заболеваний. «MPTP-зависимая гибель клеток способствует развитию нескольких важных заболеваний человека, включая ишемию-реперфузию сердца, мышечную дистрофию (МД) и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера», — продолжили исследователи. Однако они отметили: «Несмотря на множество данных, описывающих феномен MPTP, молекулярная идентичность самого MPTP остается спорной».

Было высказано предположение, что MPTP состоит из двух молекулярных компонентов, одним из которых может быть семейство белков адениннуклеотидтранслоказы (ANT). В своем недавно опубликованном исследовании Молкентин и его коллеги «пересмотрели эту модель», используя модель БД на мышах с удаленным геном δ-саркогликана (Sgcd). Их результаты выявили механизмы, действующие при этом процессе разрушения митохондрий при БМ.

Их исследования показали, что два мышиных гена, Slc25a4, который кодирует ANT1, и Ppif, который кодирует белок CypD, работают согласованно, опосредуя образование нежелательных пор. Эксперименты на мышах с моделью БД показали, что контроль того или иного гена в отдельности замедляет прогрессирование БД. «Удаление гена Slc25a4 снизило чувствительность активации MPTP в изолированных пораженных мышечных митохондриях и заметно уменьшило патологию БМ in vivo», — заявили исследователи. «…дистрофические мыши, лишенные Slc25a4, были частично защищены от гибели клеток и патологии МД». Удаление обоих генов вместе полностью остановило прогрессирование заболевания.