Блог

May 27, 2023

Снижение TMIGD1 усугубляет колит и дисфункцию кишечного барьера через BANF1.

BMC Medicine, том 21, номер статьи: 287 (2023) Цитировать эту статью 732 Доступы 3 Подробности об альтметрических показателях Нарушение кишечного эпителиального барьера является одной из основных причин болезни Крона.

BMC Medicine том 21, Номер статьи: 287 (2023) Цитировать эту статью

732 Доступа

3 Альтметрика

Подробности о метриках

Нарушение кишечного эпителиального барьера является одной из основных причин болезни Крона (БК). Новые молекулярные мишени для кишечного эпителиального барьера необходимы для лечения БК. Трансмембранный белок 1, содержащий домен иммуноглобулина (TMIGD1), представляет собой молекулу адгезии, которая регулирует клеточную адгезию, миграцию и дифференцировку энтероцитов. Однако функция и механизм TMIGD1 при БК и кишечном эпителиальном барьере редко изучались. Более того, связь между TMIGD1 и клиническими особенностями БК остается неясной.

Анализ транскриптома слизистой оболочки толстой кишки пациентов с БК и здоровых людей был проведен для выявления генов с нарушением регуляции. Мультиомная интеграция когорты 1000IBD, включая геномику, транскриптомику биопсий кишечника и протеомику сыворотки, выявила связь между генами и характеристиками целиакии. Воспаление оценивали по продукции цитокинов в клеточных линиях, органоидах и мышах, специфичных для кишечника, нокаутных по Tmigd1 (Tmigd1INT-KO). Целостность эпителиального барьера оценивали по трансэпителиальному электрическому сопротивлению (TEER), парацеллюлярной проницаемости и экспрессии комплекса апикального соединения (AJC). Коиммунопреципитация, анализы GST pull-down, масс-спектрометрия, протеомика и анализ транскриптома использовались для изучения последующих механизмов.

Интеграция мультиомиков позволила предположить, что TMIGD1 отрицательно связан с воспалительными характеристиками БК. Уровень экспрессии TMIGD1 был снижен в воспаленной слизистой оболочке кишечника у пациентов с БК и на моделях колита на мышах. Мыши Tmigd1INT-KO были более восприимчивы к химически индуцированному колиту. В линиях эпителиальных клеток и органоидах толстой кишки нокдаун TMIGD1 вызывал нарушение целостности кишечного барьера, о чем свидетельствует повышенная парацеллюлярная проницаемость и снижение экспрессии TEER и AJC. Нокдаун TMIGD1 в эпителиальных клетках кишечника также индуцировал выработку провоспалительных цитокинов. Механистически TMIGD1 напрямую взаимодействовал с цитоплазматическим фактором ядерной сборки 1 BAF (BANF1), ингибируя активацию NF-κB. Экзогенная экспрессия TMIGD1 и BANF1 восстанавливала барьерную функцию кишечника и ингибировала воспаление in vitro и in vivo. Экспрессия TMIGD1 предсказала ответ на лечение анти-TNF у пациентов с БК.

Наше исследование показало, что TMIGD1 поддерживает целостность кишечного барьера и инактивирует воспаление и, следовательно, является потенциальной терапевтической мишенью при БК.

Отчеты экспертной оценки

Болезнь Крона (БК) — хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, часто вызывающее стриктуры или свищи в терминальном отделе подвздошной, ободочной и перианальной областях [1, 2]. Барьер слизистой оболочки кишечника играет решающую роль в развитии БК посредством поддержания гомеостаза кишечника и состоит из эпителиального слоя, слоя слизи, мукозального иммунитета и комменсальной микробиоты [3, 4]. Эпителиальный слой является краеугольным камнем гомеостаза кишечника благодаря его участию в физическом отделении внутренней среды от просвета, модуляции секреции слизи, коммуникации микробиота-хозяин и регулировании иммунных ответов посредством различных подтипов эпителиальных клеток [5]. Дефекты целостности эпителиального барьера в основном характеризуются повреждением апикального комплекса соединений (AJC), включая плотные соединения, адгезионные соединения и десмосомы [6]. После воспалительного повреждения нарушение регуляции белков AJC увеличивает проницаемость кишечника и, следовательно, усугубляет колит [7]. Однако необходимы дальнейшие исследования для разработки новых молекулярных мишеней для восстановления целостности эпителия и облегчения воспаления.

Трансмембранный и иммуноглобулиновый домен-1 (TMIGD1), состоящий из двух внеклеточных доменов иммуноглобулина (Ig), одного трансмембранного домена и одного внутриклеточного домена, транспортируется из цитоплазмы к межклеточному соединению [8]. TMIGD1 является компонентом щеточной каймы и локализуется в проксимальной области основания микроворсинок эпителиальных клеток кишечника [9]. TMIGD1 действует как рецептор адгезии и супрессор опухоли [10]. TMIGD1, рекрутируемый EBP50 и E3KARP в щеточной кайме, поддерживает образование микроворсинок. TMIGD1 связывается с белками, связывающими цитоскелет, такими как моэзин и эзрин, и регулирует адгезию и миграцию клеток [11, 12]. TMIGD1 также регулирует трансэпителиальную проницаемость и защищает эпителиальные клетки почечных канальцев от окислительного повреждения [8]. Кроме того, TMIGD1 демонстрирует тенденцию к снижению при нормальной слизистой оболочке кишечника, неполипоидных поражениях, полипоидных поражениях и раке толстой кишки [13]. TMIGD1 индуцирует остановку клеточного цикла в фазе G2/M и дифференцировку энтероцитов; Дефицит TMIGD1 нарушает созревание эпителия кишечника и приводит к деформации апикобазальной организации микроворсинок мыши [13, 14]. Хотя сообщалось, что экспрессия TMIGD1 значительно снижается в слизистой оболочке БК [15], функция и механизм TMIGD1 при БК и кишечном барьере редко изучались. Более того, связь между TMIGD1 и клиническими особенностями БК остается неясной.