Блог

Dec 04, 2023

CD36 опосредует ТОРС

Nature Communications, том 14, номер статьи: 5077 (2023) Ссылаться на эту статью 899 Доступов 12 Подробности Altmetric Metrics Аберрантная коагуляция и тромбоз связаны с тяжелым течением COVID-19

Nature Communications, том 14, номер статьи: 5077 (2023) Цитировать эту статью

899 Доступов

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Аберрантная коагуляция и тромбоз связаны с тяжелой инфекцией COVID-19 после SARS-CoV-2, однако основной механизм остается неясным. Здесь мы показываем, что уровни белка оболочки (E) SARS-CoV-2 в сыворотке связаны с нарушениями коагуляции у пациентов с COVID-19, а внутривенное введение белка E способно потенцировать тромбоз у мышей. С помощью анализа белка и масс-спектрометрии мы обнаружили, что CD36, трансмембранный гликопротеин, напрямую связывается с белком Е и опосредует гиперактивацию тромбоцитов человека и мыши через сигнальный путь p38 MAPK-NF-κB. И наоборот, фармакологическая блокада CD36 или р38 заметно ослабляет активацию тромбоцитов человека, индуцированную белком Е. Аналогичным образом, генетический дефицит CD36, а также фармакологическое ингибирование р38 у мышей значительно уменьшают индуцированную белком Е активацию тромбоцитов и тромботические явления. Наше исследование раскрывает критическую роль оси CD36-p38 в гиперактивности тромбоцитов, индуцированной белком Е, что может служить действенной мишенью для разработки методов лечения аберрантных тромботических событий, связанных с тяжестью и смертностью от COVID-19.

Пандемия коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19), вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), привела к глобальному кризису здравоохранения1, 2. Клинические проявления варьируются от простуды до тяжелой пневмонии и полиорганной недостаточности. и смерть3. Примечательно, что аберрантная коагуляция и интенсивные тромботические явления часто наблюдаются у пациентов с COVID-19 и считаются опасными для жизни осложнениями4,5,6. Действительно, повышенные уровни D-димера и продукта деградации фибрина (FDP), более длительное протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) обычно наблюдаются у тяжелых/критических пациентов и связаны с высокой частотой синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)7. ,8,9; Тромбоз легочных артерий малого и среднего размера считается возможной летальной причиной COVID-19 в аутопсийных исследованиях;10 тромбоэмболия легочной артерии (ЛЭ) и тромбоз глубоких вен (ТГВ) являются причиной большинства тромбоэмболических событий при тяжелой/критической форме COVID-19. ;11 локальные микротромбозы, возникающие в результате активации коагуляции в начале заболевания COVID-19, могут приводить к нарушениям в сердечно-сосудистой, дыхательной, желудочно-кишечной и неврологической системах даже после клиренса вируса12,13. Кроме того, новые данные свидетельствуют о том, что тромбоз также может быть основной причиной длительного течения COVID-19, а риск ТГВ и ТЭЛА значительно увеличивается у пациентов после выздоровления от COVID-1914.

В соответствии с наблюдаемыми тромботическими нарушениями при COVID-19 часто выявляется повышенная активация тромбоцитов. Было высказано предположение, что активация тромбоцитов при COVID-19 участвует в иммунном тромбозе, который обычно характеризуется связанными с тромбозом аберрантными иммунными реакциями факторов комплемента, воспалительных цитокинов, иммуноглобулинов и активацией эндотелиальных клеток15,16. Однако недавние исследования также наблюдали повышенные уровни D-димеров и МНО у пациентов с легкой/средней степенью тяжести без аномального иммунного ответа17, что предполагает альтернативный механизм тромбоза при COVID-19, такой как прямой эффект взаимодействия вируса и тромбоцитов. Фактически, изменение транскриптома тромбоцитов после инфекции SARS-CoV-2 отличается от такового при других вирусных заболеваниях (таких как вирус денге и вирус гриппа), хотя при этих вирусных заболеваниях также обнаруживается тромбоз18,19. С механистической точки зрения анализ транскриптома тромбоцитов продемонстрировал роль передачи сигналов MAPK в активации тромбоцитов при COVID-1920, а белок Spike, как сообщается, усиливает агрегацию тромбоцитов, индуцированную различными агонистами in vitro, хотя до сих пор ведутся споры о том, экспрессируют ли человеческие тромбоциты ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), рецептор белка Spike20,21. Дальнейшие исследования показали, что toll-подобные рецепторы 4 (TLR4), CD42b и CD147 являются альтернативными рецепторами для белка Spike22,23,24,25. Тем не менее, роль CD147 в активации тромбоцитов, опосредованной Spike, остается спорной, поскольку в других исследованиях не удалось обнаружить связывание с ними белка Spike26.